抗炎药逆转衰老

信息发布者：

郭续军

2024-01-19 08:22:22 转载

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Nature 子刊：这种抗炎药物竟能逆转衰老，让衰老血液恢复年轻、健康状态

原创协和小卒丁香学术 2024-01-16 17:03 发表于浙江

导读

人体的血细胞是由一小部分存在于骨髓中的造血干细胞（HSC）产生的。不过，HSC 的造血功能会随着年龄的增长而下降，从而导致贫血、适应性免疫功能受损等。此外，衰老还会导致骨骼和骨髓腔的变化，而骨髓腔为造血干细胞提供了专门的微环境。

研究发现，微环境细胞和促炎细胞等分泌的因子可以影响 HSC 的行为，调节应激造血，并在白血病发生中发挥重要作用。然而，到中年时期 (人类约 50 岁，老鼠约 12 个月)，骨骼已经显示出典型的衰老特征。相比之下，造血细胞的老化直到生命后期 (人类约 70 岁，小鼠约 20~24 个月) 才会完全显现出来，其特征是造血干细胞功能失调，移植和造血能力下降。目前，有观点认为造血微环境的退化促进了造血的老化，但对衰老的微环境和造血系统之间驱动特定老化的相互作用知之甚少。

近日，来自哥伦比亚大学欧文医学中心、加州大学旧金山分校、剑桥大学的研究人员在 Nature Cell Biology 杂志发表了题为 Stromal niche inflammation mediated by IL-1 signalling is a targetable driver of haematopoietic ageing 的文章，通过全面剖析小鼠衰老骨髓微环境，他们发现受损骨髓微环境释放的一种炎症信号 IL-1β 在驱动衰老中起着至关重要的作用，而一种用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物 Anakinra（阿那白滞素）可以显著地使造血干细胞恢复到更年轻、更健康的状态。

因此，靶向 IL-1β 是一种可行且有效的策略，可以改善衰老过程中的血液生成。

图片来源：Nature Cell Biology

主要研究内容

衰老重塑骨髓微环境

首先，该团队对年轻和衰老小鼠的中央骨髓微环境细胞组成进行了研究。在血管系统方面，尽管动脉内皮细胞（AECs）的频率、数量和在骨内膜的位置不受年龄的影响，但衰老小鼠骨髓中心和骨内膜的窦性内皮细胞（SEC）的频率和数量减少，表明其随着年龄的增长变得更加脆弱。

关于间充质细胞群体，衰老小鼠表现出骨内质膜小动脉周围 Sca-1+ MSC（MSC-S）及其 OLC 衍生物的减少，包括多能性 OPr 细胞（mOPr）；相反，在骨髓中心，他们发现 LepR+ MSCs （MSC-L）增加，并出现了炎症性 MSCs-L 亚群（iMSC-L）。总的来说，这些结果揭示了衰老骨髓微环境的大量重构，骨内间充质群体的丧失和功能恶化，炎症性 MSC-L 细胞的扩张伴随着中央骨髓窦的衰退。

图片来源：Nature Cell Biology

衰老骨髓微环境细胞的炎症信号异常

为了解析驱动微环境重构的分子变化，他们对年轻和衰老小鼠的骨内膜和中央骨髓中确定的间充质和内皮细胞群体进行了基于单细胞转录组测序（scRNA-seq）。经过分析，他们在每个相同组中，年轻和衰老细胞间差异表达基因（DEGs）的基因集富集分析（GSEA）均显示炎症信号通路在衰老细胞中的激活。

同时，这部分的分析结果还提供了衰老骨髓微环境中基质细胞的分子图谱，并补充了上述利用流式细胞术和功能分析得出的结果，即骨髓内膜微环境细胞群体的丧失、血管变性和中央骨髓 MSC-L 的炎症重塑。

图片来源：Nature Cell Biology

微环境细胞介导的衰老骨髓中的炎性特征

为了研究骨髓炎性环境的建立，他们对年轻和衰老小鼠骨髓样本中的细胞因子进行了检测，结果也证实了衰老骨髓微环境的促炎状态，IL-1α、IL-1β、MIP1α 和肿瘤坏死因子（TNF）水平显著升高。

为了确定衰老小鼠中哪些骨髓微环境细胞群体促进了炎症，他们筛选了不同类别的细胞进行了检测。值得注意的是，只有骨内膜间质细胞显示 Il1b 和 Tnf 的表达随年龄增加。此外，基于 scRNA-seq 的结果，他们也证实了骨内膜 OPr 细胞、AECs 以及骨髓 MSC-L 细胞中 Il1b 的表达增加。

为了证实间质 IL-1β 的增加会影响造血干细胞的行为，他们在有或没有 IL-1β 阻断抗体的情况下，在融合的 MSC-S 细胞和 OLC 上共同培养年轻的造血干细胞。与已知的 IL-1 对 HSCs 的影响一致，衰老间质细胞增加了 HSCs 的扩张，而 IL-1β 阻断后这种效应消失，这些结果表明，骨内膜间充质细胞是 IL-1β 随年龄增长的相关来源。

图片来源：Nature Cell Biology

IL-1β 能够促进微环境的老化

接下来，他们的研究发现，幼龄小鼠每天注射 IL-1β，20 天后引起的慢性炎症可以模拟血液老化的特征，包括造血干细胞移植的受损。此外，IL-1β 的处理也重现了衰老对微环境细胞的一些影响，如 SEC 的损失，骨内膜 MSC-S 细胞和 OLCs 数量的减少。这些结果表明，慢性增加的 IL-1β 足以促进 BM 微环境和血液系统的衰老特征。

图片来源：Nature Cell Biology

急性 IL-1 阻断后的再生改善

为了确定减少 IL-1 信号通路是否可以逆转一些衰老特征，他们在年轻和衰老小鼠中给予人 IL-1 受体拮抗剂 Anakinra（阿那白滞素）14 天。在移植实验中，他们发现其对稳态造血的影响可以忽略不计，对造血干细胞功能没有影响。

接下来，他们研究了抑制 IL-1 信号通路是否可以改善造血细胞的再生。结果发现，Anakinra 处理可抑制衰老小鼠 IL-1α 和 IL-1β 水平，并特异性改善小鼠骨髓的再生能力。总的来说，这些结果表明，短期 IL-1 阻断可以改善衰老小鼠的造血再生。

图片来源：Nature Cell Biology

IL-1 长期抑制可延缓衰老

为了测试 IL-1 信号通路在促进衰老中的必要性，他们分析了年轻和衰老 Il1r1−/−小鼠以及年龄匹配的 Il1r1+/+野生型（WT）对照。结果发现，衰老 Il1r1−/−小鼠表现出更年轻的骨髓微环境状态，骨内膜 mOPr 细胞的损失有限，骨髓 MSC-L 细胞的扩增不需要 iMSC-L 细胞的诱导。scRNA-seq 分析也证实了这些观察结果，并强调了炎症性 MSC-L 亚群与年轻的 MSC-L 亚群之间的再平衡，炎症信号减弱，代谢正常化。

为了证实年龄相关的间质细胞 IL-1 信号通路在促进骨髓生成中的作用，他们将年轻的骨髓细胞移植到年轻或衰老的 WT 和 Il1r1−/−受体小鼠中。他们在衰老 WT 受体中观察到骨髓生成能力出现了增加，但是这种增加在衰老 Il1r1−/−受体小鼠中却被消除。因此，这些结果表明长期阻断 IL-1 信号可以延缓骨髓微环境的老化，并改善血液老化的特定方面。

图片来源：Nature Cell Biology

结语

综上所述，在这项研究中，他们证明了骨髓细胞的老化是由微环境重构、功能失调的基质细胞产生的 IL-1β 增加以及造血细胞和生态位细胞炎症反应程序的激活来定义的。这种慢性、低级别的炎症直接导致骨内膜间充质细胞群体的损失，骨生成障碍和血管功能障碍。

同时，他们发现一种已经被批准用于类风湿性关节炎的抗炎药，可以通过抑制 IL-1 信号通路，逆转年龄对小鼠造血系统的影响，使造血干细胞恢复到更年轻、更健康的状态。

总之，该研究增加了微环境炎症驱动血液老化的证据，以及 IL-1β 作为这一驱动过程的特殊重要性。

图片来源：Nature Cell Biology

本研究通讯作者 Emmanuelle Passegué 教授表示：「一个老化的血液系统，因为它是许多蛋白质、细胞因子和细胞的载体，对生物体有很多不好的后果。不过，如果一个 70 岁的老人拥有一个 40 岁的血液系统，即使不能延长寿命，也会有更长的健康寿命。我们的研究表明，用抗炎药物阻断 IL-1β 应该能够有助于维持衰老群体更健康的血液生成。」

哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院院长 Linda Fried 教授说到：「现在当务之急是通过科学来确定如何在整个生命周期中创造健康和幸福。这必须包括了解正常衰老机制的研究，以及如何充分利用这些为所有人创造健康长寿。」

题图来源：站酷海洛

参考文献：

1. Mitchell, C.A., Verovskaya, E.V., Calero-Nieto, F.J. et al. Stromal niche inflammation mediated by IL-1 signalling is a targetable driver of haematopoietic ageing. Nat Cell Biol 25, 30–41 (2023).

2. Ho, Y.-H. & Méndez-Ferrer, S. Microenvironmental contributions to hematopoietic stem cell aging. Haematologica 105, 38–46 (2020).

3. Ambrosi, T. H. et al. Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche. Nature 597, 256–262 (2021).

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